Participantes
Dr. Jaime Norambuena: Magíster en Ciencias Médicas de
Dra. Teresa Sir-Petermann Profesor titular de
Dr. Alejandro Manzur: Profesor adjunto de Obstetricia y Ginecología y jefe de
Dr. Alex Valenzuela: Presidente de
Dr. Norambuena: En primer lugar, quiero agradecer la participación en ésta mesa redonda a
Ahora, con relación al manejo clínico en estas pacientes, si consideramos que entre los motivos de consulta más frecuentes, se encuentran los trastornos hormonales e infertilidad y por eso consultan al ginecólogo; ¿cuál debería ser la conducta de éste, pensando en las co-morbilidades asociadas a ésta patología?
Dra. Sir: En relación al comentario sobre cirugía en pacientes con SOP, he sido clara en plantear que es posible recurrir a ella, pero solo como último recurso y agregaría, además, que solo en mujeres que no presentan problemas de fertilidad. De tal modo que estoy de acuerdo con lo planteado por el Dr. Norambuena, en el sentido que se debe evitar el tratamiento quirúrgico o sea la cirugía ovárica, en pacientes jóvenes, nulíparas, especialmente la resección en cuña, por el riesgo de la formación de adherencias peritubáricas e insuficiencia ovárica.
Con respecto a la pregunta, es efectivo que muchas mujeres consultan al ginecólogo por metrorragia disfuncional, infertilidad, abortos del primer trimestre y otros. Otras pacientes consultan al dermatólogo por su acné. Por muchos años éste trastorno se consideró como una patología del área ginecológica, pero es importante recordar que el SOP no solo afecta la esfera reproductiva, sino que también la oncológica y metabólica. Debido a esto, creo que las pacientes con SOP, en las cuales existe un complejo cuadro endocrino metabólico, relacionado fuertemente a la insulino-resistencia, no deben ser manejadas solo por el ginecólogo, sino por un equipo que incluya, al menos, algunas de las principales especialidades involucradas, es decir, un endocrinólogo. Además, es importante no dejar de lado la asesoría de un nutricionista y sicólogo, si es que la situación lo amerita.
Dr. Manzur: Estoy de acuerdo que la cirugía para restablecer ciclos ovulatorios es el último recurso a utilizar ya que no se puede garantizar la ausencia de complicaciones con dicha técnica. La resección en cuña forma parte del pasado, por asociarse a mayor riesgo de adherencias que un drilling laparoscópico. Para mi gusto, las pacientes candidatas a drilling son aquellas que no responden al citrato de clomifeno + metformina y que son difíciles de manejar con gonadotropinas (respuesta exagerada con riesgo de hiper-estimulación y embarazo múltiple). La paciente con ovario poliquístico debe ser considerada como una portadora de patología crónica con riesgos asociados que van más allá de la infertilidad por anovulación. En ese sentido, modificaciones en su estilo de vida son altamente recomendables, especialmente medidas para mantener un peso aceptable, evitando la obesidad que agrava tanto la anovulación como la resistencia insulínica y dislipidemia frecuentemente coexistentes. Se recomienda ejercicio sistemático tan simple como caminar diariamente, dieta de bajo índice glicémico y metformina (Glucophage®, Glafornil 500-XR® y otros) cuando se haya demostrado insulino resistencia. Si no desea embarazo, la prescripción de un anticonceptivo de bajo índice androgénico con dosis bajas de etinil estradiol (Jaz®, Marvelón 20®, Conti marvelón 20® y otros), sería lo más recomendable. Así se consigue evitar la metrorragia disfuncional, minimizar los efectos del hiper estrogenismo mantenido (hiperplasia y cáncer endometrial) y disminuir las consecuencias del hiper androgenismo (acné e hirsutismo). Para pacientes con deseo de embarazo que no hayan restablecido ciclos ovulatorios con las medidas antes descritas (control de peso, metformina y ejercicios), el uso supervisado de citrato de clomifeno es la primera elección. La dosis inicial que recomendamos es de 50 mg/día del 3º-7º día del ciclo. Si bien es cierto que también puede administrarse del 5º-9º, los efectos antiestrogénicos a nivel endometrial y cervical con este esquema pueden ser mayores al momento de ocurrir la ovulación. Por otro lado, mientras más precoz el inicio de la droga, mayor potencia de reclutamiento folicular. En otras palabras, debe tomarse en cuenta la edad de la paciente, la presencia de otros factores de infertilidad asociados y las respuestas previas al clomifeno para decidir la dosis y esquema de estimulación. Es importante recordar que en pacientes anovulatorias puras solamente necesitamos que ovulen y no que superovulen, para evitar así el riesgo de embarazo múltiple.
Dr. Valenzuela: Yo coincido con lo planteado aquí, en relación a los buenos resultados que se pueden obtener con el uso de desogestrel (Marvelón 20®, Conti Marvelón 20® y otros) y de gestodeno en pacientes con SOP. Quisiera comentar que la reducción de peso corporal discreta (entre un
Dra. Sir El tratamiento de las alteraciones metabólicas comprende la corrección de la obesidad y el uso de drogas que disminuyen la hiperinsulinemia y/o aumentan la sensibilidad tisular a la insulina. Debe combatirse la obesidad en primer lugar ya que esta agrava la disminución de
Dr. Norambuena Dra. Sir, ¿Cuáles son los exámenes que usted recomienda en estas pacientes?
Dra. Sir El esquema de estudio en una paciente con SOP que se recomienda comprende los siguientes:
1. Determinación de: testosterona total, androstenediona, 17-Hidro xiprogesterona, DHEAS, SHBG y cálculo del índice de andrógenos libres.
2. Determinación de LH, FSH, TSH y prolactina, con el fin de establecer otras causas de oligo-ovulación.
3. Evaluación de la insulinoresistencia con una prueba de tolerancia a la glucosa, con
4. Perfil lipídico.
5. Ecotomografía ginecológica.
Dr. Norambuena: Dra. Sir, Cuando se solicita un listado de exámenes hormonales, me refiero a los andrógenos, ¿A cuál de ellos se le debe dar más importancia o, dicho de otra manera: ¿Cuál se relaciona más directamente con el acné y el hirsutismo?, ¿Cuáles son las causas de su elevación? y por último: ¿Qué relación tiene la insulina en ello?
Dra. Sir: En cuanto a cuál de los andrógenos elevados se le debe dar mayor importancia en una paciente con signos evidentes de acné, hirsutismo y alopecia androgénica, es interesante recordar que la testosterona se considera como el andrógeno más potente; sin embargo, para que se manifiesten los signos cutáneos de hiperandrogenismo, es necesaria su transformación en dihidrotestosterona, lo cual aumenta su efecto androgénico. Por otro lado se sabe que su expresión androgénica dependerá del porcentaje de la testosterona circulante en forma libre. Por lo tanto es muy importante la medición de las globulinas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG). A menor cantidad de SHBG, mayor testosterona libre y mayor actividad androgénica.
Y en relación al último punto de su pregunta acerca del rol de la insulina: Precisamente, la insulina, al igual que los andrógenos circulantes, disminuye la concentración de SHBG y lo hace a través de una disminución de la síntesis hepática de SHBG y estimulando la producción de andrógenos a nivel ovárico, donde el principal marcador androgénico es la testosterona.
Por último, al momento de interpretar los resultados de laboratorio, es importante recordar que existen varios factores fisiológicos que deben ser considerados, como: el tipo de secreción, ritmo circadiano, ciclo ovárico y la edad.
Dr. Norambuena: Como es sabido, la metformina (Glafornil®, Glafornil 500-XR®, Glucophage® y otros), contribuye a restaurar los ciclos menstruales y la ovulación y así, a obtener un embarazo y a disminuir la frecuencia de abortos; ¿es por esto la droga de elección en una mujer obesa con SOP que desea embarazarse?
Dr. Valenzuela: Yo creo que si; existe evidencia que en la mujer obesa con síndrome de ovario poliquístico, la metformina tiene una excelente acción insulina-sensibilizadora, reduciendo la resistencia a la insulina y la hiper insulinemia, lo que lleva a menores niveles de testosterona total y libre; Esto permite una disminución del hirsutismo y del acné. Además, la metformina contribuye a disminuir la absorción intestinal de glucosa y a frenar, en un
Dra. Sir La metformina (Glafornil-500XR®, Glucophage® y otros) tiene múltiples efectos beneficioso de tipo reproductivos y metabólicos en el SOP potencia el efecto de las dietas hipo-calóricas en el control metabólico del SOP y el efecto de los inductores de ovulación en la tasa de ovulación y embarazo. Además, podría tener un potencial efecto beneficioso durante el embarazo
En adolescentes con SOP se sugiere un esquema diferenciado según el momento fisiológico en que se encuentre la paciente. Si ella es perimenárquica se aconseja el uso de: metformina o metformina asociada a un antiandrógeno y si es postmenárquica avanzada Metformina asociada a un antiandrógeno y anticonceptivos
Dr. Manzur: La metformina debe ser considerada hoy como la droga de primera línea en pacientes con SOP e insulina resistencia. Es cierto que las obesas con SOP tienen una mayor frecuencia de insulino resistencia, sin embargo, no debe tomarse la obesidad como sinónimo de resistencia a la insulina. Recordemos que la obesidad de tipo androide es la que más se asocia a este defecto, y que también puede estar presente en mujeres SOP sin sobrepeso. Cuando existe sobrepeso u obesidad, es conveniente tratarlas con dieta, ejercicio y metformina por algunos meses con el objetivo de lograr un índice de peso corporal más adecuado. Esta sola medida restablece en un alto porcentaje los ciclos ovulatorios y la posibilidad de embarazos. Para aquéllas que no lo logran, se debe asociar a la metformina, un inductor de ovulación, siendo el citrato de clomifeno la droga de primera elección. Una vez embarazada, es discutible la necesidad de suspender la metformina ya que cada vez son más los trabajos que avalan su uso basándose en la ausencia de reportes teratogénicos en humanos. No obstante, la información es aún insuficiente para adoptarlo como norma.
Dr. Norambuena: Podríamos resumir diciendo que la metformina (Glafornil®, Glafornil 500-XR®, Glucophage® y otros), además de disminuir la resistencia a la insulina, es un medicamento ideal para la mujer obesa ya que tiene un efecto anorexígeno, interfiere con la absorción de la glucosa a nivel intestinal, reduce la producción de esta por parte del hígado y estimula su utilización a nivel de músculo y de tejido adiposo. Ahora, pasando a otro tema: ¿Qué lugar ocupan los anticonceptivos orales, con baja acción androgénica, en el tratamiento del SOP?
Dr. Manzur: En pacientes en edad fértil sin deseo de embarazo y que además tienen ciclos menstruales irregulares son la primera elección. No debemos olvidar que también deben tomarse medidas adicionales para el control del peso corporal y una dieta saludable.
Dr. Valenzuela: Estoy de acuerdo con el Dr. Manzur, en el sentido que los anticonceptivos orales ocupan un lugar importante en el tratamiento del SOP, en mujeres que no deseen embarazo. Si se opta por la administración de un anticonceptivo oral en una mujer con SOP, en lo posible, debe escogerse uno que contenga un progestágeno de bajo poder androgénico, como desogestrel (Marvelón 20®, conti marvelón 20® y otros). Por otro lado, existen antecedentes importantes que los anticonceptivos con drospirenona, como Jaz® y Yasmin®, también son una alternativa especialmente útil en el SOP, por su actividad anti-androgénica.
Dr. Norambuena: ¿Cuándo se considera adecuado la utilización de un anticonceptivo que contenga la asociación de 30 mcg de etinil estradiol con ciproterona, como Diane-35®, Evilin® y otros?
Dr. Manzur: Encuentro que es adecuado el uso de estos anticonceptivos, cuando los signos de hiperandrogenismo sean muy marcados. Creo injustificada una prohibición de esta asociación por temor a aumentar la insulino resistencia ya que sólo una fracción pequeña de pacientes realmente aumenta su resistencia insulínica con ciproterona.
Mi recomendación sería medir una curva de tolerancia a la glucosa con insulinemias basales, luego de un mes de uso de ciproterona, para ver cuánto realmente se modifica. En aquéllas pacientes que no produjera efecto negativo, las mantendría con la asociación de etinil estradiol con ciproterona (Diane-35; Evilin® y otros).
En todo caso, cualquier anticonceptivo a base de etinil estradiol y progestágenos de bajo índice androgénico consigue disminuir los efectos del hiperandrogenismo clínico, principalmente por elevación de SHBG y consecuentemente, una disminución de la testosterona libre.
Finalmente, no debemos olvidar la hipertriglicerdidemia secundaria a la administración oral de etinil estradiol es proporcional a la dosis ingerida. Este es otro argumento en favor de preparados hormonales con 20 o menos mcg de etinil estradiol (Jaz®, Marvelón 20®, Conti Marvelón 20® y otros), en lugar de los 35 mcg que traen los anticonceptivos con ciproterona.
Dra Sir: Para el tratamiento del hiperandrogenismo puede utilizarse un anticonceptivo con progestinas de baja actividad androgénica, como desogestrel (Marvelón20®, Conti Marvelón® y otros); gestodeno, clormadinona y drosperinona (Jaz®, Yasmin® y otros). Ellos son de gran utilidad, ya que suprimen la secreción de LH y, por ende, disminuyen la síntesis ovárica de testosterona, aumentan la concentración plasmática de SHBG, lo que disminuye los andrógenos libres y, por último, permiten una descamación regular del endometrio con lo que se evita el riesgo de hiperplasia endometrial.
Con respecto al uso de anticonceptivos con etinil estradiol y ciproterona, deseo aclarar que yo no he planteado que no se puedan utilizar; solo he dicho que no se recomienda su uso en aquellas mujeres que ya presentan un cuadro de insulinoresistencia.
Dr. Valenzuela: Sabemos que la obesidad, especialmente central, está presente en, aproximadamente, el 50% de las pacientes portadoras del SOP y que su presencia agrava aún más la insulina resistencia y el cuadro endocrino-metabólico acompañante de esta patología. Por tanto, la utilización de cualquier preparado hormonal en el tratamiento del SOP debe, en lo posible, no incrementar el peso corporal ni disminuir la sensibilidad a la insulina. Desde esta perspectiva, el uso combinado de etinilestradiol mas acetato de ciproterona, ha mostrado en algunos estudios, incrementar el peso corporal y la resistencia insulínica, por lo que su administración en mujeres con SOP obesas, debiera ser estrechamente vigilada, siendo, teóricamente, las mujeres con SOP delgadas o de peso normal e hiper androgénicas, las mejores candidatas para su administración.
Dr. Norambuena: Dr. Valenzuela, cuando usted habla de de una vigilancia estrecha de éstas mujeres, ¿se refiere a mediciones de la insulina resistencia? ¿Cuál es la mejor forma de medirla?
Dr. Valenzuela: Sí, efectivamente me refiero particularmente a la insulino resistencia, la cual es una característica muy frecuente en las mujeres con SOP e implicada en su etiología que, como se expresó anteriormente, se ve exacerbada ante la presencia de obesidad. En la práctica clínica diaria, el diagnóstico de insulinoresistencia se realiza de manera indirecta, a través de la cuantificación de insulina en ayunas o postcarga de glucosa o bien mediante fórmulas que relacionan glicemia en ayunas con insulinemia en ayunas. Se han desarrollado varias de ellas, que se correlacionan estrechamente con otros métodos más finos de medición de insulinoresistencia de alto costo y dificultad (clamp euglicémico hiperinsulinémico), entre ellas: HOMA, relación glicemia ayunas / insulinemia ayunas e índice de QUICKI. A pesar de lo anterior, no existe acuerdo en la comunidad científica de cual de todas es la mejor a utilizar para el diagnóstico de insulino-resistencia. Muchos piensan que la presencia de un perímetro cintura incrementado (mayor a
Dr. Manzur: Deseo preguntar a la mesa: ¿Qué cabida podrían tener los anticonceptivos de vía transdérmica o vaginal en el contexto de la paciente con SOP sin deseo de embarazo?
Dr Norambuena: Existe abundante evidencia en la literatura que el uso de anticonceptivos orales disminuye el exceso de andrógenos, Por ello han sido considerados, por un gran número de investigadores, como la terapia de elección en pacientes con SOP que no desean embarazo. Ahora, si bien la anticoncepción vía vaginal (NuvaRing®) o parche (Evra®), cumple eficazmente con su acción anticonceptiva, parece prudente esperar más estudios, que confirmen los resultados preliminares, antes de incluirlo en el arsenal terapéutico habitual de éste grupo de pacientes. En todo caso, por las características de estos anticonceptivos, biodisponibilidad y concentración de sus componentes activos, es posible predecir que los beneficios deberían ser similares a aquellos obtenidos con los anticonceptivos orales mencionados anteriormente.
El reparo al uso de ciertos anticonceptivos en pacientes con SOP esta dado, principalmente, por las características androgénicas de la progestina utilizada; mientras más androgénica, mayor sería el efecto en la alteración del metabolismo glucídico y en el aumento de la insulino-resistencia, al mismo tiempo que, más elevados serían los niveles de testosterona libre y mayor su efecto adverso sobre las lipoproteínas. En éste sentido, es importante recordar que el etonogestrel que contiene el anillo vaginal NuvaRing®, es el metabolito biológicamente activo del desogestrel, el cual fue el primer progestágeno moderno con una mayor selectividad por los receptores de la progesterona. Por ende, el etonogestrel se caracteriza por tener una mayor actividad progestagénica, al mismo tiempo que una baja afinidad por los receptores de andrógenos y debido a esto, una actividad androgénica muy débil, con menos efectos androgénicos secundarios, como acné e hirsutismo y más efectos favorables en algunos parámetros lipídicos.
Cuando se ha estudiado la farmacocinética del etonogestrel, también se ha visto un aumento de los niveles de SHBG. En algunos estudios con desogestrel se ha encontrado un aumento de las SHBG de hasta 3 veces, una reducción de la testosterona libre y una mejoría del acné.
Además, la baja dosis de etinil estradiol que libera el anillo vaginal (15 mcg diarios), contribuiría a la elevación de
Por otro lado, en estudios sobre el efecto del anillo vaginal en el metabolismo de los carbohidratos, no se han encontrado alteraciones de la curva de tolerancia, como tampoco en la medición de la hemoglobina glicosilada. Al mismo tiempo, se ha encontrado un bajo efecto en el metabolismo de los lípidos, lo cual concuerda con la baja androgenicidad de etonogestrel. Por lo antes mencionado, el anillo vaginal (NuvaRing®), cumple con los requisitos para ser utilizado en pacientes con SOP que no desean embarazo, independientemente de su peso ya que no tendría un efecto negativo en éste sino que, por el contrario, existiría una tendencia a la disminución.
Con respecto al norelgestromin, que es la progestina del parche anticonceptivo Evra®, corresponde al metabolito activo del norgestimato, el cual ha sido catalogado como una progestina con escasa acción androgénica. Por otro lado, los niveles diarios de etinil estradiol aportados por éste parche, son de 20mcg., lo cual constituye una dosis muy baja que no tendría un efecto negativo en los triglicéridos. De tal modo que, por estas características, el parche anticonceptivo, EVRA®, es una buena alternativa en el manejo de una paciente con SOP que no desea embarazo; ya sea delgada, o con un peso normal ya que, en cuanto a la variación del peso corporal por parte de las usuarias, se ha encontrado un aumento mínimo de este parámetro, sin diferencias significativas entre el parche Evra® y el grupo placebo. Esto último se obtendría gracias al bajo efecto androgénico del norelgestromin, que libera el parche.
En otro estudio relacionado con este punto, se demostró que el parche anticonceptivo, al igual que los ACOs, producía un freno de
Dr. Manzur: Estoy de acuerdo con lo planteado por el Dr. Norambuena, en cuanto a la aplicabilidad que tendrían tanto la vía transdérmica (parche EVRA®), como la vaginal (anillo NuvaRing®), para el tratamiento de pacientes con SOP sin deseo actual de embarazo. Además, creo que es importante resaltar la ventaja que tienen ambas vías, con respecto a la oral, al saltarse el paso hepático. Por otro lado, es sabido que la administración de estrógenos orales produce aumento de triglicéridos, factores de coagulación y otras proteínas de metabolización hepática, entre las cuales destaca el aumento de SHBG. En otras palabras, la vía, vaginal y la transdérmica serían una excelente indicación para mujeres con SOP e hipertrigliceridemia o riesgo de trombosis (obesas, fumadoras y mayores de 35 años). Sin embargo, al producir un aumento menor de SHBG, el efecto sobre el hiperandrogenismo clínico sería menos notorio (disminuye menos la testosterna libre), independiente de lo poco androgénica que fuese la progestina con que se combine.
Finalmente, ambas vías plantean una mayor comodidad para la paciente olvidadiza, que le cuesta tomar una pastilla, todos los días.
Nota de los creadores del blog
Cuando el autor del artículo o participante de una mesa redonda no relacione alguna de las drogas mencionadas en el texto con sus respectivos nombres comerciales, estos podrán ser agregados entre paréntesis, sin fines de publicidad sino como una forma de facilitar su identificación y correcto uso.
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